Accofil 30 MU-0,5 ml, solution injectable ou pour perfusion en seringue préremplie, boîte de 1 seringue préremplie avec protège-aiguille de ½ mL

Dernière révision : 28/08/2024

Taux de TVA : 2.1%

Prix de vente : 59,01 €

Taux remboursement SS : 100%

Base remboursement SS : 59,01 €

Laboratoire exploitant : ACCORD HEALTHCARE FRANCE

Source : Base Claude Bernard

Accofil est indiqué pour la réduction de la durée de la neutropénie et de l'incidence de la neutropénie fébrile chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l'exception de la leucémie myéloïde chronique et des syndromes myélodysplasiques) et dans la réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie d'une greffe de moelle osseuse et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée.

L'innocuité et l'efficacité d'Accofil sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique.

Accofil est indiqué pour la mobilisation des cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.

Chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie sévère congénitale, cyclique ou idiopathique, avec un taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) ≤ 0,5 x 109/L et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes, l'administration à long terme d'Accofil est indiquée pour augmenter la numération des neutrophiles et pour réduire l'incidence et la durée des épisodes infectieux.

Accofil est indiqué dans le traitement de la neutropénie persistante (taux de PNN inférieur ou égal à 1,0 x 109/L) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d'infection bactérienne lorsque les autres options destinées à corriger la neutropénie sont inadéquates.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des facteurs de croissance des médicaments d’origine biologique, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Mises en garde spéciales et précautions concernant toutes les indications

Hypersensibilité
Des cas d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, survenant lors du traitement initial ou d'un traitement consécutif, ont été rapportés chez des patients traités par filgrastim. Le traitement par filgrastim doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer le filgrastim aux patients qui ont des antécédents d'hypersensibilité au filgrastim ou au pegfilgrastim.

Effets indésirables pulmonaires
Des effets indésirables pulmonaires, en particulier des pneumonies interstitielles, ont été signalées suite à l'administration de G-CSF. Le risque peut être majoré chez les patients ayant des antécédents récents d'infiltration pulmonaire ou de pneumonie. L'apparition de symptômes pulmonaires tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d'infiltration pulmonaire et à une détérioration de la fonction pulmonaire, peuvent être les signes préliminaires d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). L'administration du filgrastim doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

Glomérulonéphrite
Des cas de glomérulonéphrite ont été rapportés chez des patients recevant du filgrastim et du pegfilgrastim. Généralement, ces glomérulonéphrites ont été résolues après réduction de la dose ou arrêt du traitement par filgrastim et pegfilgrastim. Il est recommandé de procéder à un suivi au moyen d'analyses d'urine.

Syndrome de fuite capillaire
Le syndrome de fuite capillaire, pouvant menacer le pronostic vital si le traitement est retardé, qui a été rapporté après l'administration de facteur de croissance granulocytaire, se manifeste par une hypotension, une hypoalbuminémie, un œdème et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure un recours à des soins intensifs (voir rubrique Effets indésirables).

Splénomégalie et rupture splénique
Des cas de splénomégalie généralement asymptomatiques et des cas de rupture splénique ont été rapportés chez les patients et les donneurs sains après administration de filgrastim. Certains cas de rupture splénique ont été d'issue fatale. Par conséquent, une surveillance clinique du volume de la rate doit être instaurée (par ex., examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique devra être envisagé chez les donneurs sains et/ou chez les patients présentant une douleur au niveau de l'hypochondre gauche ou une douleur au sommet de l'épaule. Il a été constaté que des réductions de la posologie du filgrastim ralentissaient ou arrêtaient la progression de l'hypertrophie splénique chez des patients présentant une neutropénie chronique sévère, et chez 3 % de ces patients, une splénectomie s'est avérée nécessaire.

Croissance de cellules malignes
Le facteur de croissance de la lignée granulocytaire peut favoriser la croissance de cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires peuvent être observés sur certaines cellules non-myéloïdes in vitro.

Syndrome myélodysplasique ou leucémie myéloïde chronique
La sécurité et l'efficacité du filgrastim n'ont pas été établies chez les patients atteints du syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique. L'utilisation du filgrastim n'est pas indiquée dans ces situations. Il est important de bien distinguer une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d'une leucémie myéloïde aiguë lors du diagnostic.

Leucémie aiguë myéloïde
Les données de sécurité et d'efficacité étant limitées chez les patients atteints de LAM secondaire, le filgrastim doit être administré avec précaution chez ces patients. La sécurité et l'efficacité du filgrastim n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une LAM de novo, âgés de < 55 ans et présentant un profil cytogénétique favorable [t (8 ; 21), t (15 ; 17) et inv (16)].

Thrombocytopénie
Une thrombocytopénie a été rapportée chez des patients traités par filgrastim. La numération des plaquettes doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines de traitement par le filgrastim. Il faut envisager d'interrompre le traitement de façon temporaire ou de diminuer la dose de filgrastim chez les patients présentant une neutropénie sévère chronique qui développent une thrombocytopénie (numération de plaquettes < 100 × 109/L).

Leucocytose
Une leucocytose supérieure ou égale à 100 × 109/L a été observée chez moins de 5 % des patients atteints de cancer recevant des posologies du filgrastim à des doses supérieures à 0,3 MU/kg/jour (3 µg/kg/jour). Aucun effet indésirable directement attribuable à ce niveau de leucocytose n'a été rapporté. Cependant, en raison des risques potentiels associés à une leucocytose sévère, le taux de globules blancs doit être contrôlé à intervalles réguliers au cours du traitement par le filgrastim. Si le taux de globules blancs dépasse 50 x 109/L après le nadir attendu, l'administration du filgrastim doit être immédiatement interrompue. Lorsqu'administré en vue d'une mobilisation des CSP, le traitement par le filgrastim doit être interrompu ou la posologie doit être réduite si le taux de globules blancs dépasse 70 x 109/L.

Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe une possibilité d'immunogénicité. Les taux de production d'anticorps contre le filgrastim sont généralement faibles. La présence d'anticorps liants correspond à ce qui est attendu avec tous les agents biologiques ; toutefois, à ce jour, ils n'ont pas été associés à une activité neutralisante.

Aortite
Une aortite a été signalée après administration de G-CSF chez des sujets sains et des patients atteints d'un cancer. Les symptômes ressentis comprenaient : fièvre, douleurs abdominales, malaise, maux de dos et augmentation des marqueurs inflammatoires (p. ex. protéine C-réactive et nombre de globules blancs). Dans la plupart des cas, l'aortite a été diagnostiquée par un examen TDM et a été résolue après l'arrêt du traitement par G-CSF. Voir également rubrique Effets indésirables.

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi associées aux comorbidités

Précautions particulières chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d'une anémie falciforme
Des crises drépanocytaires, dans certains cas d'issue fatale, ont été rapportées lors de l'utilisation du filgrastim chez des patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d'anémie falciforme. Le médecin doit faire preuve de prudence lors de la prescription du filgrastim chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d'anémie falciforme.

Ostéoporose
Une surveillance de la densité osseuse peut être indiquée chez les patients atteints de maladies ostéoporotiques sous-jacentes et suivant un traitement continu par le filgrastim pendant plus de 6 mois.

Précautions particulières chez les patients atteints de cancer

Le filgrastim ne doit pas être administré pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au- delà des dosages établis.

Risques associés à l'augmentation des doses de chimiothérapie
Une prudence particulière est de rigueur lors de l'utilisation du traitement chez des patients recevant une chimiothérapie à dose élevée étant donné qu'une amélioration de la réponse tumorale n'a pas été démontrée et une augmentation des doses d'agents chimiothérapeutiques peut entraîner une toxicité accrue y compris des effets cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (se référer à l'information spécifique aux agents chimiothérapeutiques utilisés).

Effet de la chimiothérapie sur les érythrocytes et les thrombocytes
Le traitement par le filgrastim seul ne permet pas d'empêcher la thrombopénie et l'anémie dues à la chimiothérapie myélosuppressive. Les patients pouvant recevoir des doses de chimiothérapie plus élevées (par exemple, doses complètes sur le schéma posologique prescrit), le risque de thrombopénie et d'anémie peut être majoré. Une surveillance régulière du nombre de plaquettes et de l'hématocrite est recommandée. Une prudence particulière est requise lors de l'administration d'agents chimiothérapeutiques, seuls ou associés, connus pour induire des thrombopénies sévères.

Il a été montré que l'utilisation de CSP mobilisées par le filgrastim réduit le degré et la durée de la thrombopénie suite à une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.

Syndrome myélodysplasique et leucémie aiguë myéloïde chez les patients atteints d'un cancer du sein ou du poumon
Dans le cadre d'étude observationnelle post-autorisation, le pegfilgrastim, une forme alternative de G-CSF, combiné à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie a été associé à l'apparition de cas de syndrome myélodysplasique (SMD) et de leucémie aiguë myéloïde (LAM) chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon.
Il n'a pas été observé d'association similaire entre le filgrastim et des cas de SMD/LAM. Néanmoins, les patients atteints de cancer du sein et du poumon doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de SMD/LAM.

Autres précautions particulières

Les effets du filgrastim chez les patients présentant une réduction importante des précurseurs myéloïdes n'ont pas été étudiés. Le filgrastim agit principalement sur les précurseurs des neutrophiles induisant ainsi l'augmentation du nombre de neutrophiles. Par conséquent, la réponse neutrophile peut être réduite chez les patients présentant une diminution des précurseurs (par exemple, en cas de radiothérapie ou de chimiothérapie extensive ou en cas d'infiltration de la tumeur dans la moelle osseuse).

Des troubles vasculaires, y compris maladie veino-occlusive et troubles des volumes liquidiens, ont été rapportés de façon occasionnelle chez des patients recevant une chimiothérapie à haute dose suivie d'une greffe.

Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) et de décès ont été signalés chez des patients ayant reçu du G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

L'augmentation de l'activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse au traitement par le facteur de croissance a été associée à des anomalies transitoires des scanners osseux. Ceci doit être pris en compte lors de l'interprétation des résultats de l'imagerie osseuse.

Précautions particulières chez les patients faisant l'objet d'une mobilisation des CSP

Mobilisation

On ne dispose pas de comparaisons randomisées prospectives des deux méthodes de mobilisation recommandées (filgrastim seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) au sein d'une même population de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34+ observé entre les patients individuels et entre les tests de laboratoire, rendent difficiles la comparaison directe entre les différentes études. Il est donc difficile de recommander une méthode de mobilisation optimale.
Le choix de la méthode de mobilisation doit prendre en compte l'objectif thérapeutique global pour chaque patient.

Exposition préalable à des agents cytotoxiques

Chez les patients ayant reçu préalablement un traitement myélosuppresseur très intensif, la mobilisation des CSP peut ne pas être suffisante pour parvenir au rendement minimal recommandé (≥ 2,0 x 106 cellules CD34+/kg) ou à une accélération de la normalisation du taux de plaquettes de même niveau.

Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour les cellules souches hématopoïétiques et peuvent nuire à leur mobilisation. Les produits tels que le melphalan, la carmustine (BICNU) et le carboplatine peuvent réduire la récolte de cellules souches lorsqu'ils sont administrés pendant des périodes prolongées préalablement aux tentatives de mobilisation.
Cependant, il a été montré que l'administration de melphalan, de carboplatine ou de carmustine (BICNU) en association avec le filgrastim était efficace pour la mobilisation des cellules souches. Lorsqu'une greffe de CSP est envisagée, il peut être conseillé de planifier la procédure de mobilisation des cellules souches à un stade suffisamment précoce du traitement chez le patient. Une attention particulière sera prêtée au nombre de cellules souches mobilisées chez ces patients avant l'administration d'une chimiothérapie à haute dose. Si, les récoltes sont insuffisantes (selon les critères indiqués ci-dessus), d'autres formes de traitement, ne nécessitant pas de soutien par cellules souches, doivent être envisagées.

Évaluation des rendements en cellules souches

Une attention particulière doit être prêtée à la méthode de quantification pour l'évaluation du nombre de cellules souches collectées chez les patients traités par le filgrastim. Les résultats d'analyse par cytométrie de flux du nombre de cellules CD34+ varient en fonction de la méthodologie précise utilisée et les recommandations quantitatives basées sur les études d'autres laboratoires doivent donc être interprétées avec précaution.

L'analyse statistique indique qu'il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de cellules CD34+ réinjectées sous forme de perfusion et le rythme de récupération plaquettaire suite à une chimiothérapie à haute dose.

La recommandation d'un rendement minimum de ≥ 2,0 x 106 cellules CD34+/kg est fondée sur l'expérience publiée, dans laquelle ce rendement a abouti à une reconstitution hématologique adéquate. Il semble que des rendements en CD34+ supérieurs soient liés à une récupération plus rapide, et des rendements inférieurs à une récupération plus lente.

Précautions particulières chez les donneurs sains faisant l'objet d'une mobilisation des CSP

La mobilisation des CSP n'apporte aucun bénéfice clinique direct aux donneurs sains et ne doit être envisagée que dans le cadre d'une allogreffe de cellules souches.

La mobilisation des CSP doit être envisagée uniquement si le donneur répond aux critères cliniques et biologiques normalement fixés pour le don de cellules souches avec une attention particulière aux paramètres hématologiques et aux maladies infectieuses. La sécurité et l'efficacité du filgrastim n'ont pas été évaluées chez les donneurs sains âgés de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans.

Une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 109/L), suite à l'administration de filgrastim et à la cytaphérèse, a été observée chez 35 % des sujets étudiés. Des taux de plaquettes< 50 x 109/L ont été signalés chez deux de ces sujets, ceux-ci ayant été attribués à la procédure de cytaphérèse. Si plusieurs cytaphérèses sont nécessaires, une attention particulière doit être portée aux donneurs dont les taux de plaquettes sont < 100 x 109/L avant la cytaphérèse ; de façon générale, la cytaphérèse ne doit pas être réalisée si les taux de plaquettes sont < 75 x 109/L.

La cytaphérèse ne doit pas être réalisée chez des donneurs sous anticoagulants ou présentant des troubles connus de l'hémostase. Les donneurs recevant des G-CSF pour la mobilisation des CSP doivent être suivis jusqu'à ce que les paramètres hématologiques reviennent à la normale.

Précautions particulières chez les receveurs de CSP allogéniques mobilisées par le filgrastim

Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre le greffon de CSP allogénique et le receveur peuvent être associées à un risque accru de réaction GvHD aiguë ou chronique en comparaison avec une greffe de moelle osseuse.

Précautions particulières chez les patients atteints de NCS

Le filgrastim ne doit pas être administré à des patients présentant une neutropénie congénitale sévère qui développent une leucémie ou présentent des signes d'une évolution vers une leucémie.

Numérations sanguines

D'autres altérations hématologiques, notamment une anémie et une augmentation transitoire des précurseurs myéloïdes, peuvent se produire et une étroite surveillance de la numération sanguine est donc nécessaire.

Transformation en leucémie ou en syndrome myélodysplasique

Lors du diagnostic des NCS, il convient de bien distinguer ces affections des autres troubles hématopoïétiques tels que l'aplasie anémique, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Un contrôle exhaustif des hémogrammes, avec différentiation et numération des plaquettes ainsi qu'une évaluation de la morphologie de la moelle osseuse et du caryotype doivent être pratiqués avant le traitement.

Dans les essais cliniques, des cas de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie ont été observés à une faible fréquence (environ 3 %) chez des patients atteints de NCS et traités par le filgrastim. Ceci a été observé uniquement chez des patients atteints de neutropénie congénitale. Les SMD et la leucémie sont des complications naturelles de la maladie et leur relation avec le traitement par le filgrastim est incertaine. Un sous-ensemble d'environ 12 % des patients, qui présentaient un profil cytogénétique normal en début d'étude, a par la suite développé des anomalies, notamment une monosomie 7, au cours des évaluations régulières ultérieures Pour l'heure, il n'a pas été établi clairement si le traitement à long terme des patients atteints de NCS peut prédisposer ces patients aux anomalies cytogénétiques ou à l'évolution vers un SMD ou une leucémie. Il est recommandé de procéder à intervalles réguliers (environ tous les 12 mois) à des examens morphologiques et cytogénétiques de la moelle osseuse des patients.

Autres précautions particulières

Les causes de neutropénies transitoires, comme les infections virales, doivent être exclues.

L'hématurie était fréquente et une protéinurie s'est produite chez un faible nombre de patients. Des analyses d'urine régulières doivent être réalisées pour contrôler ces paramètres.

La sécurité et l'efficacité du médicament n'ont pas été établies chez les nouveau-nés et chez les patients atteints de neutropénie auto-immune.

Précautions particulières chez les patients infectés par le VIH

Numérations sanguines

Le taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être étroitement surveillé, en particulier pendant les premières semaines du traitement par le filgrastim. Certains patients peuvent répondre très rapidement au traitement, avec une très forte augmentation du nombre de neutrophiles dès la première dose de filgrastim. Il est recommandé de mesurer quotidiennement le taux de PNN pendant les 2 ou 3 premiers jours d'administration du filgrastim. Il est ensuite recommandé de mesurer le taux de PNN au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines, puis une fois par semaine ou une semaine sur deux pendant le traitement d'entretien. Lors de l'administration intermittente de 30 MU (300 microgrammes)/jour de filgrastim, le taux de PNN du patient peut fluctuer dans le temps de façon importante. Afin de déterminer le taux minimum (nadir) de PNN du patient, il est recommandé d'effectuer des prises de sang pour mesurer le taux de PNN immédiatement avant chaque administration prévue de filgrastim.

Risques associés à l'administration de doses plus élevées de médicaments myélosuppresseurs

Le traitement par le filgrastim seul ne permet pas d'empêcher la thrombopénie et l'anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. Le patient pouvant recevoir des doses plus élevées ou plus nombreuses de ces médicaments avec le traitement par le filgrastim, le risque d'apparition d'une thrombopénie et d'une anémie peut être accru. Une surveillance régulière des numérations sanguines est recommandée (voir ci-dessus).

Infections et affections malignes provoquant une myélosuppression

La neutropénie peut être provoquée par des infections opportunistes touchant la moelle osseuse, comme l'infection à Mycobacterium avium, ou par des affections malignes comme le lymphome. Chez les patients présentant des infections documentées au niveau de la moelle osseuse ou des affections malignes, un traitement adéquat pour l'affection sous-jacente doit être envisagé en complément du filgrastim pour corriger la neutropénie. Les effets du filgrastim sur la neutropénie due aux infections ou affections malignes infiltrant la moelle osseuse n'ont pas été clairement établis.

Tous patients

Accofil contient du sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.

Les bébés et les jeunes enfants (moins de 2 ans) peuvent ne pas avoir fait l'objet d'un diagnostic d'intolérance héréditaire au fructose (IHF). Les médicaments (contenant du sorbitol/fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent mettre la vie du patient en danger et doivent être contre- indiqués dans cette population, sauf nécessité clinique impérieuse et en l'absence de solution alternative.

L'historique détaillé des symptômes d'IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.

Accofil contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est à dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Le capuchon couvrant l'aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (dérivé du latex), lequel peut provoquer des réactions allergiques graves.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus graves pouvant survenir pendant le traitement par filgrastim comprennent : réaction anaphylactique, effets indésirables pulmonaires graves (y compris pneumonie interstitielle et SDRA), syndrome de fuite capillaire, splénomégalie sévère/rupture splénique, transformation en syndrome myélodysplasique ou en leucémie chez les patients atteints de neutropénie congénitale sévère, GvHD chez des patients recevant une greffe de moelle osseuse allogénique ou une greffe de cellules souches du sang périphérique, et crise drépanocytaire chez les patients atteints de drépanocytose.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : fièvre, douleurs musculo-squelettiques (dont : douleurs osseuses, maux de dos, arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs cervicales), anémie, vomissements et nausées. Lors d'études cliniques menées chez des patients atteints de cancer, les douleurs musculo-squelettiques étaient légères ou modérées chez 10 % des patients, et sévères chez 3 % des patients.

Tableau résumé des effets indésirables

Les données figurant dans les tableaux ci-dessous sont les effets indésirables qui ont été rapportés lors des essais cliniques et dans le cadre de notifications spontanées. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

L'évaluation des effets indésirables est basée sur les données de fréquences suivantes :

Très fréquent : ≥ 1/10
Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10
Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100
Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Classe de système d'organe MedDRA
Effets indésirables
Très fréquents Fréquents Peu fréquents Rares
Infections et infestations
Septicémie
Bronchite
Infection des voies respiratoires supérieures
Infection urinaire

Affections hématologiques et du système lymphatique Thrombopénie
Anémiee 		Splénomégaliea
Diminution de l'hémoglobinee 		Leucocytosea Rupture spléniquea
Drépanocytose avec crise
Affections du système immunitaire

Réaction du greffon contre l'hôteb
Hypersensibilitéa
Hypersensibilité médicamenteuse 		Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l'appétita
Augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine 		Hyperuricémie
Élévation de l'acide urique sanguin 		Diminution de la glycémie
Pseudogoutteb (Chondrocalcinose pyrophosphate)
Troubles des volumes hydriques
Affections psychiatriques
Insomnie

Affections du système nerveux Céphaléesa Étourdissements
Hypoesthésie
Paresthésie

Affections vasculaires
Hypotension
Hypertension 		Maladie veino-occlusived Syndrome de fuite capillairea,
Aortite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Hémoptysie
Dyspnée
Touxa
Douleur oropharyngéea,e
Épistaxis 		Syndrome de détresse respiratoire aiguëa
Insuffisance respiratoirea
Œdème pulmonairea
Affection pulmonaire interstitiellea
Infiltration pulmonairea
Hémorragie pulmonaire
Hypoxie
Affections gastro-intestinales Diarrhéea,e
Vomissementsa,e
Nauséesa 		Constipatione
Douleur buccale

Affections hépatobiliaires
Élévation de la phosphatase alcaline sanguine
Hépatomégalie 		Élévation des gamma-GT
Élévation de l'aspartate aminotransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopéciea Éruption cutanéea
Érythème 		Éruption maculopapuleuse Syndrome de Sweet (dermatose neutrophilique fébrile aiguë)
Vascularite cutanéea
Affections musculo-squelettiques et systémiques Douleurs musculo- squelettiquesc Spasmes musculaires Ostéoporose Diminution de la densité osseuse
Exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde
Affections du rein et des voies urinaires
Dysurie
Hématurie 		Protéinurie Anomalie urinaire
Glomérulonéphrite
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatiguea
Inflammation des muqueusesa
Fièvre 		Douleurs thoraciquesa
Asthéniea
Douleursa
Malaisee
Œdème périphériquee 		Réaction au point d'injection
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Réaction à la transfusione

aVoir rubrique Effets indésirables, Description de certains effets indésirables.
bDes cas de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) et de décès ont été signalés chez des patients à la suite d'une allogreffe de moelle osseuse (voir rubrique Effets indésirables, Description de certains effets indésirables)
cComprend douleurs osseuses, douleurs dorsales, arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs cervicales
dDes cas ont été observés, dans le cadre de la pharmacovigilance chez des patients recevant une greffe de moelle osseuse ou traités pour la mobilisation des CSP
eEffets indésirables de fréquence plus élevée chez les patients traités par filgrastim que chez les patients sous placebo et liés aux séquelles de la maladie cancéreuse sous-jacente ou à la chimiothérapie cytotoxique

Description d'effets indésirables sélectionnés

GvHD
Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) et de décès ont été signalés chez des patients ayant reçu du G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Syndrome de fuite capillaire
Des cas de syndrome de fuite capillaire consécutifs à l'emploi du facteur de croissance granulocytaire ont été signalés. Ceux-ci concernaient généralement des patients présentant des tumeurs malignes à un stade avancé, une septicémie, recevant plusieurs agents chimiothérapeutiques ou subissant une aphérèse (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Syndrome de Sweet
Des cas de syndrome de Sweet (dermatose aiguë fébrile neutrophilique) ont été rapportés chez des patients traités par le filgrastim.

Effets indésirables pulmonaires
Au cours des études cliniques et après commercialisation, des effets indésirables pulmonaires, notamment des pneumopathies interstitielles, des œdèmes pulmonaires et des infiltrations pulmonaires, ont été décrits, dont certains ont abouti à une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), pouvant être fatal (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Splénomégalie et rupture splénique
Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont été rapportés après administration de filgrastim. Quelques cas de rupture splénique ont eu une issue fatale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Hypersensibilité
Des réactions de type hypersensibilité avec notamment anaphylaxie, éruption cutanée, urticaire, angio-œdème, dyspnée et hypotension survenant lors du traitement initial ou ultérieur, ont été rapportées dans les études cliniques et de l'expérience post-commercialisation. Globalement, les cas ont été plus fréquents suite à une administration IV. Dans certains cas, les symptômes sont réapparus lors d'une nouvelle exposition au produit, ce qui suggère l'existence d'un lien de causalité. Le traitement par le filgrastim doit être définitivement interrompu chez les patients connaissant une réaction allergique grave.

Vascularite cutanée
Des cas de vascularite cutanée ont été rapportés chez des patients traités par filgrastim. Le mécanisme de la vascularite chez les patients recevant du filgrastim n'est pas connu. Au cours de l'utilisation à long terme, des cas de vascularite cutanée ont été rapportés chez 2 % des patients atteints de neutropénie congénitale sévère.

Pseudogoutte (chondrocalcinose pyrophosphate)
Des cas de pseudo-goutte (chondrocalcinose pyrophosphate) ont été signalés chez des patients atteints de cancer et traités par le filgrastim.

Leucocytose
Une leucocytose (leucocytes > 50 x 109/L) a été observée chez 41 % des donneurs sains, et une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 109/L) a été observée chez 35 % des donneurs, consécutivement à l'administration de filgrastim et aux cytaphérèses (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Les données issues des études cliniques menées avec le filgrastim chez les patients pédiatriques indiquent que la sécurité et l'efficacité du filgrastim sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique et ne laissent apparaître aucune différence liée à l'âge au niveau des propriétés pharmacocinétiques du filgrastim. Les seuls effets indésirables systématiquement signalés ont été les douleurs musculo-squelettiques, ce qui n'est pas différent de l'expérience acquise dans la population adulte.

Les données justifiant l'évaluation plus approfondie de l'utilisation du filgrastim chez les patients pédiatriques sont insuffisantes.

Autres populations particulières

Gériatrie

Aucune différence globale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre les sujets de plus de 65 ans par rapport aux jeunes adultes (> 18 ans) recevant des chimiothérapies cytotoxiques et l'expérience clinique n'a pas identifié de différences de réponse entre les patients adultes âgés et les jeunes adultes. Les données sont insuffisantes pour évaluer l'utilisation d'Accofil dans la population gériatrique pour d'autres indications approuvés d'Accofil.

Patients atteints de NCS pédiatriques

Des cas de densité osseuse réduite et d'ostéoporose ont été rapportés chez des patients pédiatriques atteints de neutropénie chronique sévère sous traitement chronique par le filgrastim.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Notification des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet une surveillance continue de la balance bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé comme priés de signaler tout effet indésirable soupçonné par le système national dedéclaration figurant à l'annexe V.

AVANT LE TRAITEMENT chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS) :
- Réaliser une NFS avec numération plaquettaire, un myélogramme et un caryotype.
- La tolérance et l'efficacité chez les patients atteints de neutropénie auto-immune n'ont pas été établies.
SURVEILLANCE du traitement :
- Numération leucocytaire.
- Numération des plaquettes et hématocrite, en particulier au cours des premières semaines.
- Volume de la rate (examen clinique, échographie).
- Analyses d'urine.
- NFS  chez les patients atteints de NCS.
- Myélogramme et caryotype (environ 1 fois / an) chez les patients atteints de NCS.
- Taux de PNN (quotidiennement pendant les 2 à 3 premiers jours de traitement, puis au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines, puis une fois par semaine ou une semaine sur deux pendant le traitement d'entretien) chez les patients infectés par le VIH.
DONNEUR SAIN :
- Ne pas effectuer de cytaphérèse en cas de traitement anticoagulant ou d'anomalies de l'hémostase.
- Suivi jusqu'à normalisation des paramètres hématologiques.

La tolérance et l'efficacité chez les patients atteints de neutropénie auto-immune n'ont pas été établies.
Ne pas administrer à des patients présentant une neutropénie congénitale sévère qui développent une leucémie ou présentent des signes d'une évolution vers une leucémie.


















CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Réaction allergique : faiblesse, baisse de tension, difficultés respiratoires, éruption cutanée, démangeaisons (urticaire), gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge et essoufflement.
- Toux, fièvre et difficultés respiratoires.
- Douleur de la partie supérieure gauche du ventre, douleur au-dessous de la partie gauche de la cage thoracique ou douleur à la pointe de l'épaule.
- Saignements ou ecchymoses (bleus) inexpliqués.
- Sang dans les urines lors du traitement pour une neutropénie chronique sévère.
- Enflure ou boursouflure, possiblement associée à une miction moins fréquente, difficultés à respirer, enflure abdominale et sensation de lourdeurs, et sentiment de fatigue généralisée.
- Gonflement du visage ou des chevilles, présence de sang dans les urines ou urines avec coloration brune, mictions moins fréquentes.
- Fièvre, douleurs abdominales, malaise, maux de dos.
- Association des symptômes suivants : fièvre ou frissons, sensation d'avoir très froid, fréquence cardiaque élevée, confusion ou désorientation, essoufflement, douleur extrême ou sensation de gêne ou peau moite.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (étourdissements).
SPORTIF : substance dopante.

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données portant sur l'utilisation du filgrastim chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont montré une toxicité sur la fonction de reproduction. Une incidence accrue de perte embryonnaire a été observée chez des lapines à des doses plusieurs fois supérieures à l'exposition clinique et en présence d'une toxicité maternelle (voir rubrique Données de sécurité préclinique). La littérature décrit des cas où un passage transplacentaire du filgrastim a été démontré chez la femme enceinte.

Le filgrastim n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur le passage du filgrastim/ses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter/de s'abstenir de recevoir le traitement par filgrastim doit être prise en prenant en compte les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et les bénéfices du traitement pour la mère.

Fertilité

Le filgrastim n'a pas altéré la fonction de reproduction ou la fertilité de rats mâles ou femelles (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

La sécurité et l'efficacité du filgrastim administré le même jour que la chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive n'ont pas été définitivement établies. Étant donnée la sensibilité des cellules myéloïdes en division rapide à la chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive, l'utilisation du filgrastim n'est pas recommandée dans les 24 heures précédant et les 24 heures suivant la chimiothérapie. Les données préliminaires issues d'un nombre limité de patients traités de façon concomitante par le filgrastim et par le 5-fluorouracile indiquent que la sévérité de la neutropénie pourrait être exacerbée.

Les interactions éventuelles avec les autres facteurs de croissance hématopoïétiques et les cytokines n'ont pas encore été étudiées dans des essais cliniques.

Dans la mesure où le lithium favorise la libération des neutrophiles, il est probable qu'il potentialise les effets du filgrastim. Bien que cette interaction n'ait pas été formellement étudiée, rien n'indique qu'elle puisse être délétère.

Le traitement par Accofil doit être administré exclusivement en collaboration avec un centre d'oncologie ayant de l'expérience dans le traitement avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et en matière d'hématologie et disposant des équipements diagnostiques nécessaires. Les procédures de mobilisation et d'aphérèse doivent être mises en œuvre en collaboration avec un centre d'oncologie-hématologie ayant une expérience acceptable dans ce domaine et étant capable d'assurer convenablement la surveillance des cellules progénitrices hématopoïétiques.

Posologie

Chimiothérapie cytotoxique standard

La dose recommandée de filgrastim est de 0,5 MU/kg/jour (5 microgrammes/kg/jour). La première dose d'Accofil doit être administrée au plus tôt 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique. Lors des études cliniques randomisées, une dose sous-cutanée de 230 microgrammes/m2/jour (4,0 à 8,4 microgrammes/kg/jour) a été utilisée.

L'administration quotidienne de filgrastim doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que le nombre de neutrophiles soit revenu à la valeur normale. Suite à une chimiothérapie standard pour traiter des tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, on peut s'attendre à ce que la durée du traitement pour atteindre ces critères s'étende jusqu'à 14 jours. Suite au traitement d'induction et de consolidation pour une leucémie myéloïde aiguë, la durée de traitement peut être significativement prolongée (jusqu'à 38 jours), selon le type, la dose et le schéma posologique de la chimiothérapie cytotoxique utilisée.

Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, il est habituel d'observer une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles 1 à 2 jour(s) après l'instauration du traitement par le filgrastim. Cependant, afin d'obtenir une réponse thérapeutique durable, il faut continuer le traitement par le filgrastim jusqu'à ce que la date du nadir soit dépassée et que le nombre de neutrophiles se soit normalisé. Il n'est pas recommandé d'interrompre prématurément le traitement par le filgrastim, c'est-à-dire avant la date attendue du nadir pour les neutrophiles.

Chez les patients recevant un traitement myéloablatif suivi d'une greffe de moelle osseuse

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour). La première dose de filgrastim doit être administrée au moins 24 heures suivant la chimiothérapie cytotoxique et au moins 24 heures après l'injection de moelle osseuse.

Une fois le nadir du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de filgrastim doit être titrée en fonction de la réponse des neutrophiles, selon le schéma suivant :

Taux de polynucléaires neutrophiles Ajustement de la dose de filgrastim
> 1,0 x 109/L pendant 3 jours consécutifs Réduire à 0,5 MU (5 µg)/kg/jour
Puis, si le taux de PNN reste > 1,0 x 109/L
pendant 3 jours consécutifs supplémentaires 		Arrêter le traitement par le filgrastim
Si le taux de PNN descend en dessous de 1,0 x 109/L au cours du traitement, la dose de
filgrastim doit être à nouveau augmentée en suivant les étapes ci-dessus
PNN = taux de polynucléaires neutrophiles

Pour la mobilisation des cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang périphérique chez les patients recevant un traitement myélosuppresseur ou myéloablatif suivi d’une greffe de CSP autologues

La dose recommandée de filgrastim, utilisé en monothérapie, pour la mobilisation des CSP est de 1,0 MU (10 µg)/kg/jour administré pendant 5-7 jours consécutifs. Une ou deux cytaphérèse(s) aux jours 5 et 6, ce qui est souvent suffisant. Dans d’autres circonstances, des cytaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. L’administration du filgrastim doit être poursuivie jusqu’à la dernière cytaphérèse.

La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation des CSP suite à une chimiothérapie myélosuppressive est de 0,5 MU (5 µg) /kg/jour à partir du premier jour suivant la fin de la chimiothérapie et jusqu'à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La cytaphérèse doit être réalisée pendant la période où le taux de PNN augmente de < 0,5 x 109/L à > 5,0 x 109/L. Chez les patients qui n'ont pas reçu une chimiothérapie intensive, une seule cytaphérèse est souvent suffisante. Dans les autres cas, des cytaphérèses supplémentaires sont recommandées.

Pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains avant une allogreffe de CSP

La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains est de 1,0 MU (10 µg)/kg/jour pendant 4-5 jours consécutifs. La cytaphérèse doit être débutée le 5e jour et poursuivie si nécessaire jusqu'au 6e jour de façon à recueillir 4 x 106 cellules CD34+/kg de masse corporelle (MC) du receveur.

Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS)

Neutropénie congénitale

La dose initiale recommandée est de 1,2 MU (12 µg)/kg/jour en une dose unique ou en plusieurs doses.

Neutropénie idiopathique ou cyclique

La dose initiale recommandée est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour en une dose unique ou en plusieurs doses.

Ajustement posologique

Le filgrastim doit être administré quotidiennement par injection sous-cutanée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles atteigne et puisse être maintenu au-dessus de 1,5 x 109/L. Une fois la réponse obtenue, la dose efficace minimale permettant de maintenir ce niveau doit être déterminé. Une administration quotidienne à long terme est nécessaire pour maintenir un nombre adéquat de neutrophiles. Au bout d'une ou deux semaine(s) de traitement, la dose initiale pourra être doublée ou réduite de moitié, selon la réponse du patient. Par la suite, la dose pourra être ajustée individuellement toutes les 1 à 2 semaine(s) afin de maintenir le nombre moyen de neutrophiles entre 1,5 x 109/L et 10 x 109/L. Une augmentation plus rapide de la posologie peut être envisagée chez les patients présentant des infections sévères. Dans les essais cliniques, 97 % des patients ayant répondu au traitement ont présenté une réponse complète à des doses ≤ 24 µg/kg/jour. La sécurité à long terme de l'administration de filgrastim à des doses supérieures à 24 µg/kg/jour chez les patients atteints de NCS n'a pas été établie.

Chez les patients infectés par le VIH

Pour la correction de la neutropénie

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 0,1 MU (1 µg)/kg/jour. Elle peut être augmentée par paliers jusqu'à un maximum de 0,4 MU (4 µg)/kg/jour, pour obtenir et maintenir un taux normal et stable de polynucléaires neutrophiles (PNN > 2,0 x 109/L). Dans les études cliniques, plus de 90 % des patients ont répondu à ces doses, avec une durée médiane de correction de 2 jours. Dans un petit nombre de patients (< 10 %), des doses allant jusqu'à 1,0 MU (10 µg)/kg/jour ont été nécessaires pour corriger la neutropénie.

Pour le maintien d'une numération normale des neutrophiles

Une fois la neutropénie corrigée, la dose minimale efficace permettant de maintenir le taux de neutrophiles doit être déterminée. Il est recommandé d'ajuster la dose initiale en passant à l'administration de 30 MU (300 µg)/jour un jour sur deux. Selon le taux de PNN du patient, un ajustement complémentaire de la dose peut être nécessaire de façon à maintenir le taux des neutrophiles à un niveau > 2,0 x 109/L. Lors des essais cliniques, l'administration de 30 MU (300 µg)/jour 1 à 7 jour(s) par semaine a été nécessaire pour maintenir un taux de PNN > 2,0 x 109/L, avec une fréquence médiane d'administration de 3 jours par semaine. Une administration à long terme peut être nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2,0 x 109/L.

Population spéciales

Sujets âgés

Les essais cliniques avec le filgrastim ont inclus un nombre réduit de patients âgés mais aucune étude spécifique n'a été réalisée dans ce groupe et donc des recommandations posologiques spécifiques ne peuvent être établies.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Les études sur l'utilisation du filgrastim chez les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique du produit sont similaires à ceux observés chez les individus sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire dans ces conditions.

Utilisation pédiatrique en cancérologie et dans la neutropénie chronique sévère (NCS)

Dans le programme d'essais portant sur la NCS, 65 % des patients étudiés étaient âgés de moins de 18 ans. L'efficacité du traitement était clairement apparente pour ce groupe d'âge, qui incluait la plupart des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n'y avait pas de différences au niveau des profils de tolérance pour les patients pédiatriques traités pour une NCS.

Les données issues des études cliniques chez les patients pédiatriques indiquent que la sécurité et l'efficacité du filgrastim sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique.

Les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques sont les mêmes que celles préconisées pour les adultes recevant une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.

Mode d'administration

Chimiothérapie cytotoxique standard

Le filgrastim peut être donné de façon quotidienne sous la forme d’une injection sous-cutanée ou dilué dans une solution de glucose à 5 %, donnée en perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation). La voie sous-cutanée est préférée dans la plupart des cas. Des résultats issus d’une étude avec administration à dose unique suggèrent que l’administration par voie intraveineuse pourrait réduire la durée d’effet du traitement. La signification clinique de cette observation dans le cas d’une administration répétée n’est pas claire. Le choix de la voie d’administration dépend de l’état clinique individuel du patient.

Chez les patients recevant un traitement myéloablatif suivi d’une greffe de moelle osseuse

Le filgrastim peut être donné sous la forme d’une perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou en perfusion sous-cutanée en continu sur 24 heures. Le filgrastim doit être dilué dans 20 mL de solution de glucose à 5 % (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Pour la mobilisation des CSP chez les patients traités par chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d'une autogreffe de ces CSP

Filgrastim utilisé en monothérapie pour la mobilisation des CSP
Le filgrastim peut être administré en perfusion sous-cutanée continue de 24 heures ou par injection sous-cutanée.
Pour les perfusions, le filgrastim doit être dilué dans 20 mL d'une solution de glucose à 5 % (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Filgrastim pour la mobilisation des CSP après une chimiothérapie immunosuppressive
Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.

Pour la mobilisation des CSP chez des donneurs normaux avant transplantation allogénique de CSP
Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.

Chez les patients souffrant de neutropénie chronique sévère (NCS)

Neutropénie congénitale, idiopathique ou cyclique : le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.

Chez les patients infectés par le VIH

Correction de la neutropénie et maintien des taux normaux de neutrophiles : le filgrastim doit être administré en injection sous-cutanée.

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Une exposition accidentelle unique du produit à des températures de congélation n'a pas d'effet délétère sur la stabilité d'Accofil. Si l'exposition a duré plus de 48 heures ou si une congélation a eu lieu à plusieurs reprises, alors Accofil NE doit PAS être utilisé.

Pendant sa durée de vie et pour l'usage ambulatoire, le patient peut sortir le produit du réfrigérateur et le conserver à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) durant une période unique pouvant aller jusqu'à 15 jours. À l'issue de cette période, le produit ne doit plus être remis au réfrigérateur et doit être jeté.

Conserver la seringue dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion diluée a été démontrée pendant 30 heures à une température de 25 °C ± 2 °C. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 30 heures à une température de 25 °C ± 2 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Accofil ne doit pas être dilué dans des solutions de chlorure de sodium.

Le filgrastim dilué peut s'adsorber sur les matériaux en verre ou en plastique.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Les effets du surdosage d'Accofil n'ont pas été établis. L'arrêt du traitement par le filgrastim entraîne habituellement une réduction de 50 % des neutrophiles circulants en 1 à 2 jour(s) avec un retour à des taux normaux en 1 à 7 jour(s).

Classe pharmacothérapeutique : Immunostimulants, facteur de croissance, Code ATC : L03AA02
Accofil est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Le G-CSF humain est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse. Accofil, contenant du r-metHuG-CSF (filgrastim), entraîne dans les 24 heures, une augmentation marquée du nombre de neutrophiles dans le sang périphérique, ainsi qu'une augmentation mineure des monocytes. Chez certains patients atteints de NCS, le filgrastim peut également entraîner une augmentation mineure du nombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales ; certains de ces patients peuvent déjà présenter une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement. Aux doses recommandées, l'élévation du nombre de neutrophiles est dose-dépendante. Les neutrophiles produits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ou renforcées, comme démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Suite à l'arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de neutrophiles circulants diminue de 50 % en l'espace de 1 à 2 jour(s) et revient à la normale en 1 à 7 jour(s).

L'utilisation du filgrastim chez les patients recevant une chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée de la neutropénie et de la neutropénie fébrile. Le traitement par le filgrastim réduit significativement la durée de la neutropénie fébrile, de l'utilisation d'antibiotiques et des hospitalisations après une chimiothérapie d'induction pour une leucémie myéloïde aiguë ou après un traitement myélo-ablatif suivi d'une greffe de moelle osseuse. L'incidence de la fièvre et des infections documentées n'a pas été réduite dans ces contextes. La durée de la fièvre n'a pas été réduite chez les patients recevant un traitement myéloablatif suivi d'une greffe de moelle osseuse.

L'utilisation du filgrastim, soit seul, soit après une chimiothérapie, entraîne une mobilisation des cellules souches hématopoïétiques vers le sang périphérique. Ces CSP autologues peuvent être recollectées et réinjectées suite à un traitement cytotoxique à haute dose, soit en remplacement ou en complément à une greffe de moelle osseuse. L'injection des CSP accélère la récupération hématopoïétique, réduisant ainsi la durée du risque de complications hémorragiques et les besoins en transfusions plaquettaires. Les receveurs de CSP allogéniques mobilisées par le filgrastim ont présenté une récupération hématologique significativement plus rapide, aboutissant à une réduction significative du délai de récupération plaquettaire sans adjuvant, par rapport à la greffe de moelle osseuse allogénique.

Une étude rétrospective européenne, qui a évalué l'utilisation de G-CSF suite à une greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients atteints de leucémies aiguës, a suggéré une augmentation du risque de réaction GvHD, de la mortalité liée au traitement (TRM) et de la mortalité en général lors de l'administration de G-CSF.

Dans une étude rétrospective internationale distincte, menée chez des patients atteints de leucémies myéloïdes aiguës et chroniques, aucun effet sur le risque de réaction GvHD, la mortalité liée au traitement et la mortalité en général n'a été observé.

Une méta-analyse d'études sur les allogreffes, incluant les résultats de neuf essais randomisés prospectifs, dont 8 études rétrospectives et 1 étude cas-témoins, n'a pas détecté d'effet sur le risque de réaction GvHD aiguë, de réaction GvHD chronique ou de mortalité précoce liée au traitement.

Risque relatif (IC à 95 %) de réaction GvHD et de mortalité
suite au traitement par G-CSF après greffe de moelle osseuse
Publication Période d'étude N GvHD aiguë
Grade II-IV 		GvHD
chronique 		TRM
Méta-analyse (2003) 1986 - 2001a 1 198 1,08
(0,87-1,33) 		1,02
(0,82-1,26) 		0,70
(0,38-1,31)
Étude rétrospective européenne (2004) 1992 - 2002b 1 789 1,33
(1,08-1,64) 		1,29
(1,02-1,61) 		1,73
(1,30-2,32)
Étude rétrospective internationale (2006) 1995 - 2000b 2 110 1,11
(0,86-1,42) 		1,10
(0,86-1,39) 		1,26
(0,95-1,67)
a L'analyse comprend les études ayant impliqué des greffes de moelle osseuse pendant cette période ; dans certaines études, du GM-CSF a été utilisé.
b L'analyse comprend les patients ayant reçu une greffe de moelle osseuse pendant cette période.

Utilisation du filgrastim pour la mobilisation des CSP chez des donneurs sains en vue d'une greffe de CSP allogénique

Chez les donneurs sains, une dose de 10 microgrammes/kg/jour administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs permet, chez la majorité des donneurs après deux cytaphérèses, de collecter ≥ 4 x 106 cellules CD34+/kg de poids corporel du receveur.

L’utilisation du filgrastim chez les patients, enfants ou adultes atteints de NCS (neutropénie sévère congénitale, cyclique ou idiopathique) induit une augmentation prolongée du taux de polynucléaires neutrophiles dans la circulation périphérique et une réduction des infections et événements liés.

L'utilisation du filgrastim chez les patients infectés par le VIH maintient le nombre de neutrophiles à un niveau normal, permettant ainsi l'administration des antiviraux et/ou autres médicaments myélosuppresseurs. Aucune augmentation de la réplication du VIH n'a été mise en évidence chez les patients infectés par le VIH et traités par le filgrastim.

Comme c'est le cas des autres facteurs de croissance hématopoïétique, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines.

Absorption

Suite à l'administration des doses recommandées par voie sous-cutanée, les concentrations sériques se sont maintenues au-dessus de 10 ng/ml pendant 8-16 heures.

Distribution

Le volume de distribution dans le sang est d'environ 150 ml/kg.

Élimination

Il a été montré que la clairance du filgrastim suit une cinétique de premier ordre après administration sous-cutanée et intraveineuse. La demi-vie d'élimination sérique du filgrastim est d'environ 3,5 heures, avec un taux de clairance d'environ 0,6 ml/min/kg. Lors de l'administration d'Accofil en perfusion continue sur une période allant jusqu'à 28 jours, chez des patients en phase de récupération suite à une greffe de moelle osseuse autologue, aucun signe d'accumulation du médicament n'a été observé et les demi-vies d'élimination ont été comparables.

Linéarité

Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose et la concentration sérique du filgrastim après administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée.

Accofil est susceptible d'avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Un étourdissement peut être ressenti après l'administration d'Accofil (voir rubrique Effets indésirables).

Le filgrastim a été étudié dans le cadre d'études de toxicité en doses répétées pendant des périodes pouvant aller jusqu'à 1 an. Ces études ont révélé des modifications attribuables aux actions pharmacologiques attendues, dont des augmentations des nombres de leucocytes, une hyperplasie myéloïde dans la moelle osseuse, une granulopoïèse extramédullaire et une hypertrophie splénique. Ces modifications ont toutes disparu après l'arrêt du traitement.
Les effets du filgrastim sur le développement prénatal ont été étudiés chez le rat et le lapin. L'administration intraveineuse (80 µg/kg/jour) de filgrastim à des lapines pendant la période de l'organogenèse a eu des effets toxiques pour les mères et a augmenté le taux de fausses-couches, de perte du fœtus après l'implantation, et une diminution de la taille moyenne des portées et du poids des fœtus ont été observés.
Selon les données rapportées pour un autre produit à base de filgrastim semblable à Accofil, des résultats comparables plus une augmentation du taux de malformations fœtales ont été observés à 100 µg/kg/jour. Il s'agissait d'une dose toxique pour les mères, qui correspondait à une exposition systémique d'environ 50 à 90 fois les expositions observées chez des patients traités à la dose clinique de 5 µg/kg/jour. Pour cette étude, la valeur NOAEL (dose sans effet nocif observé) pour la toxicité embryo-fœtale était de 10 µg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition systémique de3 à 5 fois les expositions observées chez les patients traités à la dose clinique.
Chez des rates gestantes, aucune toxicité maternelle ou fœtale n'a été observée à des doses allant jusqu'à 575 µg/kg/jour. La progéniture de rates auxquelles le filgrastim avait été administré durant les périodes périnatales et de lactation a affiché un retard de différenciation externe et un retard de croissance (≥ 20 µg/kg/jour), ainsi qu'un taux de survie légèrement plus bas (100 µg/kg/jour).
Aucun effet du filgrastim n'a été observé sur la fertilité de rats mâles ou femelles.

Si nécessaire, Accofil peut être dilué dans une solution de glucose à 5 %. Il est recommandé que la concentration finale ne soit en aucun cas inférieure à 0,2 MU (2 µg) par ml.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. La solution doit être utilisée uniquement si elle est claire et sans particules. Ne pas secouer.

Pour les patients traités par le filgrastim dilué à des concentrations inférieures à 1,5 MU (15 µg) par ml, de la sérum-albumine humaine (SAH) doit être ajoutée de façon à obtenir une concentration finale de 2 mg/ml. Exemple : dans un volume injectable final de 20 ml, les doses totales de filgrastim inférieures à 30 MU (300 µg) doivent être administrées avec ajout de 0,2 ml de solution d'albumine humaine à 200 mg/ml (20 %).

Accofil ne contient aucun agent de conservation. À cause du risque de contamination microbienne, les seringues préremplies d'Accofil sont destinées à un usage unique.

Une fois dilué dans une solution de glucose à 5 %, Accofil est compatible avec le verre et diverses matières plastiques, notamment le PVC, la polyoléfine (copolymère de polypropylène et de polyéthylène) et le polypropylène.

Utilisation de la seringue préremplie munie d'un protège aiguille de sécurité

Le protège aiguille de sécurité couvre l’aiguille après l’injection pour prévenir toute blessure par l’aiguille. Cela n’affecte pas le fonctionnement normal de la seringue. Enfoncer le piston et appuyer fermement à la fin de l’injection pour veiller à ce que la seringue soit entièrement vide. Pincer fermement la peau jusqu’à ce que l’injection soit terminée. Maintenir la seringue immobile et soulever lentement le pouce de la tête du piston. Le piston monte avec le pouce et le ressort retire l’aiguille du site d’injection et la fait rentrer dans le protège-aiguille de sécurité.

Utilisation de la seringue préremplie sans protège aiguille de sécurité

Administrer la dose selon le protocole standard.
Ne pas utiliser une seringue préremplie que l’on a fait tomber sur une surface dure.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.
Prescription initiale hospitalière trimestrielle.

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution à diluer pour perfusion en seringue préremplie.

Solution claire et incolore.

Seringue préremplie en verre de Type I et équipée d'une aiguille en acier inoxydable inamovible fixée à l'extrémité et des impressions 1/40 pour les graduations allant de 0,1 mL jusqu'à 1 mL sur le réservoir seringue. Le capuchon couvrant l'aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (voir rubrique Mises en garde spciales et précautions d'emploi). Chaque seringue préremplie contient 0,5 mL de solution.

Chaque boîte contient une seringue préremplie, avec dispositif de sécurité et des compresses imprégnées d'alcool. Les emballages avec blister contiennent des seringues individuelles avec dispositif de sécurité préfixé.

Chaque seringue préremplie contient 30 millions d'unités (MU)/300 microgrammes de filgrastim dans 0,5 ml (0,6 mg/ml) de solution injectable ou pour perfusion.

Le filgrastim est un facteur recombinant méthionyl humain stimulant les colonies de granulocytes produite dans Escherichia coli (BL21) par la technologie de l'ADN recombinant.

Excipient à effet notoire :

Chaque ml de solution contient 50 mg de sorbitol (E420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Acide acétique
Hydroxyde de sodium
Sorbitol (E420)
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables